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牛年给力! 在蓉国家重点实验室研究成果登上

文章出处:菠菜评级 人气:发表时间:2021-02-24 07:00

  2月19日,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室联合中科院昆明动物研究所,在Science上在线发表题为“SARS-CoV-2Mproinhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究论文。本次课题研究中,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室为第一作者单位和第一通讯作者单位。

  该研究工作报道了一系列高活性的全新结构新冠病毒Mpro小分子抑制剂,还首次公开报道了新冠Mpro抑制剂在SARS-CoV-2感染小鼠模型的实验数据。该报道表明华西医院生物治疗国家重点实验室在抗新冠病毒的创新药物研发方面迈出了重要的一步。

  SARS-CoV-2主蛋白酶( Mpro)在病毒复制过程中起关键作用,同时其具有不同于人体蛋白酶的特异切割位点,因而被认为是开发抗新冠病毒药物的理想靶标。该研究工作首先通过理性药物设计(rational drug design)、并合成了32个包含双环脯氨酸片段的全新结构小分子化合物,这些化合物在体外均可有效抑制SARS-CoV-2 Mpro活性(IC50:7.6 - 748.5 nM)。研究团队选择了一个酶抑制活性最高的代表性分子MI-23,通过解析其与 Mpro复合物的晶体结构,阐明了抑制剂与Mpro的相互作用模式,很好地解释了这些化合物具有高活性的结构基础,这种相互作用模式也与团队最初的分子设计思想一致。

  经过对这一系列化合物的体外细胞水平上的抗SARS-CoV-2病毒活性、大鼠药代动力学性质和安全性等评价,最终选择了两个高活性、并具有良好药代动力学性质和安全性的小分子化合物(MI-09、MI-30)开展体内抗病毒活性测试。在SARS-CoV-2感染的转基因小鼠模型中,口服或腹腔注射MI-09或MI-30可显著降低肺部病毒载量和肺部病理损伤。

  当前,成都正加快建设具有全国影响力的科技创新中心。国家重点实验室作为国家科技创新体系的重要组成部分,一直备受重视。

  今年初,科技部发文批准在川建设2家省部共建国家重点实验室,这两家分别为依托四川农业大学建设的西南作物基因资源发掘与利用国家重点实验室,依托成都中医药大学建设的西南特色中药资源国家重点实验室。

  为加强中央和地方的资源集成,加大创新驱动区域经济社会发展的力度,科技部自2003年起,通过创新机制、省部共建的方式建设一批省部共建国家重点实验室。而此次获批的两家实验室,就依托了四川及成都的优势科研力量。

  该团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构,从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制,该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

  本研究对多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号转导选择等都具有广泛的影响。具体发现如下:

  揭示了DRD1的正位结合口袋(orthosteric binding pocket,OBP)识别内源性荷尔蒙多巴胺及儿茶酚类激动剂配体的机制。本结构是第一个揭示了多巴胺受体是如何结合并识别快乐荷尔蒙多巴胺的。结构分析还发现了DRD1受体的4个跨膜螺旋以及第二个胞外环(ECL2)组成了DRD1的OBP,并发现D3.32-S5.42-S5.46是所有多巴胺受体识别含儿茶酚胺类激动剂的关键模体(motif),而S3.36-N6.55极性motif是D1类受体所特有的(对应D2类受体为C3.36-H6.55),该motif是多巴胺受体亚型和信号通路选择性的关键残基,这为亚型选择性配体药物的开发奠定了基础。阐明了DRD1的非儿茶酚类激动剂结合模式。PW0464是一种非儿茶酚类激动剂,以高亲和力和选择性靶向DRD1,并偏向于G蛋白信号通路而不作用于β-arrestin通路,PW0464表现出与邻苯二酚类激动剂不同的结合模式。PW0464除了与D3.32-S5.42-S5.46基序形成极性作用外,PW0464将吡啶头与苯氧基连接起来,与I1043.33、L190ECL2、F2886.51和F3137.35形成大量疏水相互作用。在TM2和ECL2区域,PW0464的嘧啶二酮基团与ECL2的D187-S189主链以及W993.28和V3177.39的侧链有广泛的接触,并与K812.61形成氢键。该结合模式不仅为选择性和偏向性药物的开发提供了理论基础,也为非儿茶酚类的继续开发奠定了基础。非儿茶酚类的DRD1激动剂因其可跨过血脑屏障,因此有更好的治疗神经疾病的潜力。揭示了DRD1延伸结合口袋(extended binding pocket ,EBP)的特征。五种多巴胺受体都含有EBP,为配体的高亲和力和高选择性提供了可能性。与DRD2-Gi结构相比,DRD1在ECL1、ECL2、TM6和TM7上表现出显著的差异,从而产生了不同的EBP。研究发现DRD1的EBP中保守的K2.61-W3.28-W7.43和N6.55-F7.35motif,是激动剂识别的重要结构特征。发现了DRD1的正向别构调节(positive allosteric modulator,PAM)位点。LY3154207是由礼来公司于2019年首次报道,目前仍处于临床二期研究,用于治疗痴呆症(Lewy body dementia)。在药理学上,该药物表现出显著的正向别构效应,能显著增强DRD1对内源性激动剂多巴胺的结合能力和信号转导效应。结构显示LY3154207结合在第二个胞内环(ICL2)、TM3和TM4形成的膜包埋结合位点,PAM结合口袋主要由疏水残基组成,通过信号转导药理学实验和分子动力学模拟对该位点进行了验证,为别构小分子药物的设计提供了理论基础。提出了DRD1对G蛋白偶联和选择性的关键残基。通过与DRD2-Gi结构比较、突变和药理学实验,证明DRD1中TM5保守motif A5.65xxQ5.68-I5.69及 FICL2是Gs偶联的关键决定因素,该motif(相应D2类受体上的L5.65xxR5.68motif)以及ICL2上疏水残基的不同可能是D1类受体和D2类受体对不同G蛋白的选择性的原因。

  牛年伊始,成都科技界的“牛事”不止发生在四川大学,四川农业大学也传来喜讯。

  籼稻和粳稻是栽培稻的两大类型。从外形特征来看,籼稻的米粒狭长,粳稻的米粒短而粗。一般来说,籼稻主要分布于南方稻区,粳稻主要分布于北方稻区。比如,泰国香米属于籼稻,东北大米属于粳稻。

  中国是全球主要的水稻生产国,籼稻产量居世界第一。长江上游是典型的籼稻产区。不过,不少人认为,南方稻区的籼米口感不如东北大米好吃。该论文通过对36个籼稻品种分别在四川、云南、贵州地区机插种植后的化学成分、RVA值(凝胶化水平)和食味值的测定分析,阐明三种食味评价方法之间的内在联系。稻米的主要成分是蛋白质和直链淀粉,其与食味值之间有显著相关性。研究中,蛋白质、蛋白质加上直链淀粉分别解释了38.6%和62.1%食味值的变异。蛋白质、直链淀粉和支链淀粉含量影响稻米的凝胶化水平(RVA值)。蛋白质含量主要通过峰值黏度、崩解值、消减值和糊化温度影响稻米的食味值。RVA值解释了60.5%的食味值变化。根据稻米食味值将36个西南地区的主栽籼稻品种划分为三个食味类型(高食味类型HTV:平均食味值=72.76;中食味类型MTV;平均食味值=68.2;低食味类型LTV:平均食味值=61.7)。高食味品质的品种直链淀粉和蛋白质含量低,峰值粘度和崩解值高,热浆黏度、回复值和最终黏度低。在水稻生产季节,气候条件的复杂变化,如高温、低太阳辐射和高湿度,对稻米品质有重要影响。由于水稻种植过程中灌浆期温度和日照时数的相对差异,同一品种的蛋白质和直链淀粉含量因生态区而异。这些差异影响了RVA值中的崩解值、消减值、峰值黏度、冷胶黏度、热浆黏度和糊化温度,并解释了食味值的相对差异。

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